Den hellige Callistus (ofte kalt Calixtus) var romer fra Trastevere. Han kom fra «gens Domitia» og hans far het Domitius. Hans biografi er hovedsakelig kjent fra hans bitre motstander Hippolyt, men selv om den er forvrengt, regner forskerne med at den bygger på historiske fakta.
I følge Hippolyt var Callistus i ungdommen slave i Roma hos en kristen herre ved navn Carpoforus, som ga ham kristendomsundervisning. Callistus ble satt til å lede en bank hvor andre kristne satte inn penger, men han tapte pengene og flyktet fra Roma. Han ble imidlertid tatt i Porto og hans herre hentet ham tilbake til Roma, hvor han ble dømt til slaveri. Men kreditorene, som håpet på å få igjen de pengene de hadde tapt, fikk satt ham fri, og han ble satt til å drive inn gjeld fra jødene. Han ble imidlertid snart arrestert igjen for å forstyrre freden i en synagoge, og ble dømt til hardt straffarbeid i steinbruddene på Sardinia.
Men Marcia, keiser Commodius' (180-192) elskerinne, ba pave Viktor I om navnene på kristne slaver i gruvene og lyktes i å få dem løslatt. Callistus overtalte guvernøren til å frigi ham også, selv om paven med overlegg hadde utelatt hans navn fra listen. Da han kom tilbake til Roma, sendte paven ham til Anzio med en månedlig pensjon.
Imidlertid kalte Viktors etterfølger, pave Zefyrinus (199-217), ham tilbake til Roma og gjorde ham til sin fremste diakon og rådgiver. Paven ga ham kontroll over det lavere presteskapet og utnevnte ham til forstander for den kristne menighetens gravsted ved Via Appia. Disse katakombene kalles ennå S. Callisto, og der er 46 paver og ca 200.000 martyrer gravlagt. Fra Zefyrinus til Eusebius (død 309) ble alle paver bisatt her.
Den innflytelse han etter hvert fikk over paven, sammen med hans administrative evner, gjorde ham til den reelle makthaveren i den romerske kirken.
Da pave Zefyrinus døde i år 217, ble den tidligere slaven Callistus valgt til hans etterfølger som biskop av Roma. Valget støtte på voldsom motstand fra svært konservative og strenge kretser både i geistligheten og i folket, både av disiplinære og doktrinære grunner, og ble bekjempet av Tertullian og presbyteren Hippolyt. Sistnevnte, som var den tapende kandidaten ved pavevalget, nektet å godta valget og (i følge den alminnelig aksepterte beretningen) lot han seg selv velge til biskop av en skismatisk gruppe. For første gang i historien ble det altså valgt en motpave, og dermed var det første skisma i kirkehistorien oppstått.
Callistus' pontifikat skulle helt domineres av denne striden. Snart bekjempet Hippolyt pave Callistus med alle midler, anklaget ham for hans tidligere uhederlige liv og beskyldte ham til og med for utukt. Det virker imidlertid ikke som om Callistus noen sinne formelt fordømte Hippolyt.
Da Callistus forsøkte å megle mellom to grupper med motstridende syn på Inkarnasjonen, beskyldte Hippolyt ham for å være for vennlig stemt overfor monarkianerne og stemplet paven som sabellianer. Denne anklagen kan umiddelbart stemples som falsk, for Callistus ekskommuniserte Sabellius, den intellektuelle lederen for modalistene, som hevdet at Fader, Sønn og Hellig Ånd ikke representerer virkelige forskjeller i guddommen, men bare er ulike former av dens åpenbaring. Men ekskommunikasjonen tilfredsstilte ikke Hippolyt, som mente at Callistus bare hadde avsagt dommen i frykt for ham selv og fortsatt var modalist. I virkeligheten forsøkte Callistus å hevde en mellomvei mellom modalisme (som han avviste) og Hippolyts lære om at Ordet er en uttrykkelig hypostase eller person, som Callistus mente var diteistisk («to-guderi»).
Hippolyt klaget også over at Callistus var slapp i disiplinære spørsmål. Han tillot en biskop som var skyldig i alvorlige forseelser, å fortsette i embetet. Han var også villig til å ordinere menn som hadde vært gift to eller til og med tre ganger og nektet å fordømme prester som giftet seg. I tillegg ga han konvertitter fra kjetterske eller skismatiske sekter adgang til kirken uten forutgående bot, og han tillot også ny adgang til kommunionen for folk som hadde begått drap og utroskap. Callistus ville også aksepterte ekteskap mellom frie borgere og slaver i strid med romersk sivil lov, særlig var han opptatt av hvis ikke velstående kristne kvinner fant en passende kristen mann av sin egen stand, ville de enten gifte seg med en hedensk mann og risikere apostasi (frafall) for seg og sine barn, eller inngå ulovlige forhold til kristne slaver.
Dette betyr ikke, som det noen ganger er hevdet, at Callistus var en dristig fornyer i botspraksisen; Det var heller slik at han i kontrast til de gammeldagse rigorister som Hippolyt forkynte at Kirken (som lignelsen om ugresset blant hveten antyder) skal være et hjem både for syndere og helgener, og derfor skal tilby forsoning til dem som hadde falt i synd etter dåpen, dersom de virkelig angret, og etter en passende bot.
Med et dekret innførte Callistus Quatuor Tempora, tamperdagene, en fastetid den første uken av mars, juni, september og desember. I disse ukene ble onsdag, fredag og lørdag gjort til særskilte bots- og fastedager, med faste fra korn, vin og olje.
Callistus lot ikke skismaet få negativ innflytelse på sin skaperkraft, selv om han var dypt rystet over det. Han har gått inn i historien som en av de mest bemerkelsesverdige, aktive og livsbejaende paver i den tidlige historie. Han sies å være den egentlige pave-idéens opphavsmann, i alle fall arbeidet han for at biskopene skulle få økt innflytelse. «Enhver biskop innehar den nøklemakten som Kristus ga til Peter». «Biskopen kan tilgi synder».
Pave Callistus I døde i år 222 og ble sannsynligvis gravlagt den 14. oktober.
Selv om hans navn forekommer i en martyrkalender ca hundre år etter hans død, er det usannsynlig at Callistus var martyr i ordets egentlig betydning, ettersom keiser Alexander Severus' regjeringstid (222-235) var fri for forfølgelser. En påstått lidelseshistorie, som imidlertid er ren legende, hevder at han døde en voldsom død, muligens i et folkelig opprør.
Legenden sier at Callistus skal ha blitt fengslet under keiser Aleksander Severus og sulteforet. Han ble kastet ut av et vindu og deretter ned i en brønn, hvor kirken Sta Maria in Trastevere nå står.
Han ble riktig nok bisatt i Trastevere ved Via Aurelia, og interessant nok ikke i S. Callisto-katakomben som er oppkalt etter ham og hvor andre 200-talls-paver ble gravlagt, og dette stemmer med påstanden om at han døde i Trastevere. Hans faktiske grav ble oppdaget i 1960 i Calepodius-katakomben ved Via Aurelia; krypten er dekorert med senere fresker med scener fra hans påståtte martyrium.
Kirken Sta Maria in Trastevere er en av de eldste i Roma, men selv om den noen ganger hevdes å være bygd av Callistus, er det mer sannsynlig at pave Julius I var byggherre, over 100 år senere.
Påståtte relikvier av Callistus ble på 800-tallet overført til abbediet Cysoing ved Tournai, senere også til Reims, Fulda, Sta Maria Maggiore i Napoli og flere romerske kirker. Hans minnedag er 14. oktober, som fortsatt står i vår nåværende messebok.