Den hellige Felix II (III) var i følge LP fra Roma og sønn av den adelige presten Felix fra «gens Anicia», en gammel romersk senatorfamilie. Han var enkemann og hadde minst to barn, en av sønnene skulle bli bestefar til den berømte pave Gregor den Store. Hans kone var død før han ble prest.
Etter at Simplicius døde den 10. mars 483, ble Felix den 13. mars valgt til hans etterfølger. På grunn av den posthume medregningen av motpave Felix (II) i listen over legitime paver som Felix II, har de to senere Felix-pavene to nummer, det riktige samt det uriktige (i parentes).
Etter ønske fra hans forgjenger ble en avgjørende rolle i valget av den nye paven spilt av Basilius, pretorianerprefekt hos Odovaker, konge av Italia (476-93). Basilius hadde også kunngjort en kirkelig lov som under trussel om bannlysning forbød paven å selge kirkelig eiendom.
Odovaker var den germanske generalen som hadde styrtet den siste vestromerske keiseren Romulus Augustulus i 476. Odovaker på sin side ble styrtet i 489 og myrdet i 493 av østgoterkongen (eg ostrogoter) Theoderik den Store (493-526). Selv om han overfor den østromerske keiseren godtok rollen som romersk undersått, var han for østgoterne deres konge, og selv om han var arianer, behandlet han Kirken godt. Først etter hans død lyktes det den østromerske keiseren Justinian (527-565) gjennom en ødeleggende krig mot goterne igjen å legge Italia inn under seg.
I Frankrike hadde vestgoterne grunnlagt et rike som strakte seg helt til Spania, og i Afrika hersket vandalene. Alle disse germanerne var arianere, og i Nord-Afrika kom det under Hunerik til voldsomme forfølgelser av de katolske menighetene, og mange falt fra.
Felix, som var svært avhengig av sin erkediakon (og etterfølger) Gelasius, var helt fra starten tett involvert i hendelsene i øst. Nyheter hadde nettopp nådd Roma om Henotikon, den doktrinære kompromissuttalelsen som keiser Zeno (476-91) publiserte i 482 i et uheldig forsøk på å forsone den monofysittiske opposisjonen til «to-natur»-kristologien som ble vedtatt på konsilet i Kalkedon i 451. Monofysitten Petros III Mongos hadde blitt gjeninnsatt som biskop av Antiokia, og hans ortodokse, men utstøtte forgjenger, Johannes Talaia, var kommet til Roma, full av bitre anklager. Det lyktes keiser Zeno å få de tre østlige patriarkene over på sin side i det monofysittiske spørsmål.
Felix sendte to delegater til Konstantinopel med brev til keiser og patriark. Til Zeno meldte han fra om sitt valg (det er det første eksempel på at en pave gjorde det) og søkte hjelp for katolikker i Nord-Afrika som var forfulgt av de arianske vandalene under Hunerik. Men han oppnådde lite. Etter Huneriks død dabbet forfølgelsen av og paven hjalp da med å få Kirken i Afrika på føttene. Han fulgte den vanlige pavelige politikken av mildhet overfor svake brødre som hadde gitt etter i stormen.
Men først og fremst krevde Felix avsettelsen av Petros Mongos og opprettholdelsen av kristologien fra Kalkedon. Han advarte keiseren mot å blande seg inn i teologiske spørsmål og «å tillate Den katolske kirke å styre seg selv etter sine egne regler».
Et første brev til patriark Akakios klandret ham for å ha støttet Petros Mongos og Henotikon, mens et senere brev innstevnet ham til Roma for å svare på anklagene fra Johannes Talaia. Dette gjorde han under henvisning til Matt 16,19:
«Deg vil jeg gi nøklene på himlenes rike; det du binder på jorden, skal være bundet i himlene, og det du løser på jorden, skal være løst i himlene.»
Her bygde han på primat-tenkningen til Leo den Store, men den møtte sterk motstand i Konstantinopel. Legatene ble kastet i fengsel «som krigsfanger», og ved hjelp av trusler lot de seg føre bak lyset og unnlot å protestere da Akakios inkluderte Petros Mongos i diptykene, det vil si listen over navnene på de levende og døde som det offentlig ble bedt for i messen. Slik ga legatene uttrykk for at Roma godkjente Akakios og Henotikon.
Men da de kom tilbake til Roma, holdt den rasende pave Felix en romersk synode den 28. juli 484. Her ble foruten de to legatene Vitalis og Misenus også Akakios og hans tilhengere (altså også keiseren, uten å nevne ham direkte) utelukket fra kirkefellesskapet. I et skarpt skriv til keiseren, hvor man allerede aner at etterfølgeren Gelasius står bak, klager Felix bittert over den skammelige behandlingen av hans to legater, utsendinger fra den hellige apostel Peters stol, og over at keiseren hadde tatt opp kirkefellesskapet med monofysitten Petros Mongos av Alexandria. Truende advarte paven keiseren mot å blande seg inn i saker som hørte inn under Kirkens biskoper, og han sendte brevet med ekskommunikasjonen av Akakios til Konstantinopel med en spesialutsending. Noen geskjeftige munker i byen gjorde det kjent på en temmelig vulgær måte, da de festet det til Akakios' messeklær mens han feiret messen.
Felix' dom hadde ingen praktisk virkning på Akakios, bortsett fra å provosere ham til å fjerne pavens navn fra diptykene. De inneholdt navnene på ledende menn, levende og døde. Siden de var et synlig tegn på de helliges samfunn, ble navnene på alle som var havnet i kjetteri eller skisma, fjernet fra diptykene. Dette var altså i praksis en ekskommunikasjon. Med dette startet den første store splittelsen mellom Roma og østkirken, «Det akakianske Skisma», som varte i 35 år (484-519). Alle forsøk fra øst på gjenforening strandet på Romas klare avvisning av det monofysittiske kjetteri, men også på unødvendig stivsinn.
Til og med noen av Felix' tilhengere i Konstantinopel var rystet over pavens ekskommunikasjon av Akakios, men rapporter om dette og om erstatningen av den kalkedonske biskopen av Antiokia med en monofysitt, styrket bare pavens holdning. Han holdt en ny synode den 5. oktober 485 som godkjente et brev hvor paven bekreftet, «til det beste for folket i Konstantinopel», sin ekskommunikasjon av Akakios. Han avsatte også (uten noen effekt) den monofysittiske biskopen av Antiokia.
Ca år 490 var alle de fire patriarkstolene i øst - Konstantinopel, Alexandria, Antiokia og Jerusalem - besatt av monofysitter.
I 488/89 kom en mulighet for å hele bruddet, da kong Odovaker, truet av østgoteren Theoderik, konge av Italia (493-526), søkte en politisk tilnærming til Zeno. Men Felix' betingelser var en total underkastelse fra Akakios. Det ble nytt håp om gjenforening da Akakios døde den 28. november 489, men paven nektet å akseptere noen tilnærmelse så lenge Petros Mongos okkuperte setet i Alexandria og hans og Akakios' navn var nevnt i diptykene.
Da Petros Mongos (død 29. oktober 490) og keiser Zeno (død 9. april 491) begge var døde, skrev den nye patriarken Eufemius, en ortodoks kalkedonianer, i 491 et brev til pave Felix og søkte om å gjenopprette kirkefellesskapet mellom de to kirkene. Han var bekymret ved tronbestigelsen til en keiser med monofysittiske sympatier, Anastasios I (419-518). Men mens han roste patriarken for hans ortodoksi, nektet paven å ta noen skritt før Akakios' navn var fjernet fra diptykene.
Få glimt er bevart om Felix' virksomhet i vesten. Da vandalenes forfølgelser i Nord-Afrika døde ut under kong Guntamond (484-96), måtte paven avgjøre hva som skulle gjøres med de mange katolikkene som med tvang hadde mottatt ariansk gjendåp. Hans avgjørelse den 13. mars 487 var uvanlig streng: Ordinerte personer kunne bare få tilgang til kommunion på dødsleiet, andre etter mange års streng bot.
I følge noen forskere var Felix den virkelige forfatteren av et brev som tordnet mot en gjenoppstandelse av pelagianismen i Dalmatia, og av en avhandling mot den hedenske Lupercalia-festivalen (15. februar), som tradisjonelt tilskrives Gelasius I.
Felix II (III) var autoritær og grov, og med sin uforsonlighet holdt han levende det første skisma mellom øst og vest.
Han døde den 1. mars 492 og ble gravlagt i St. Paulusbasilikaen på Via Ostia, i nærheten av sin far (som hadde blitt ansatt av Leo I for å reparere den), sin kone og sine barn. Hans minnedag er 1. mars.