Den hellige Gregor Palamas ble født rundt 1296, trolig i Konstantinopel, i en fornem anatolisk familie. Etter sin fars død ble han som tyveåring munk i likhet med flere andre i familien. Han gikk inn i et kloster på Athosfjellet og fulgte den hellige Basilios' regel. Han levde i ensomheten på Athosfjellet det meste av tiden i de neste tyve årene. På 1330-tallet ble han den fremste eksponent og talsmann for en asketisk og mystisk teori som skapte store kontroverser i den ortodokse kirke på 1300-tallet. Den kalles hesychasmen eller noen ganger palamismen etter Gregor, og er en doktrine, praksis og teknikk.
Munkene på Athosfjellet mente at en kristen ved å skape perfekt ro i kropp og sinn kan bli benådet med en ekstraordinær visjon av Guds «uskapte lys». Det er en gave fra Gud som bringer renhet og dyp åndelig innsikt. Men andre mente at disse mystikerne (kjent som hesychaster) tok feil. I 1333 ble Gregor innblandet i en kontrovers med en dyktig gresk munk fra Sør-Italia, Barlaam. Han sa at dette «uskapte lys», det lys som omga Jesus ved hans Forklarelse, var en del av Guds spesielle enhet og at ikke noe menneske kunne erfare det.
Gregor hadde sterk støtte fra munkene på Athosfjellet, men kontroversen pågikk i ti år. Hesychasmen ville nesten helt sikkert ha blitt fordømt på konsilet i Konstantinopel i 1341 hvis den ikke hadde blitt så kraftig forsvart av Gregor. Han insisterte på at for sann meditasjon måtte en kristen skaffe seg en mentor, aldri glemme eukaristiens supremati og om mulig være tilnyttet en monastisk kommunitet på en eller annen måte. Likevel ble hans syn fordømt av to synoder, hans utallige skrifter ble fordømt og han selv ble ekskommunisert i 1344.
Men da Johannes VI Kantakuzenos (1341-54) grep keisertronen i 1347 (medkeiser med Johannes V fra 1341), søkte han å få støtte fra munkene på Athosfjellet, siden deres innflytelse blant folket var enorm. Derfor fikk han rehabilitert Gregor og utnevnte ham til erkebiskop av Thessaloniki i 1347. Dermed startet kontroversen om hesychasmen på nytt. Tilslutt seiret Gregors syn, som ble erklært å være ortodokst av kirken i Konstantinopel i 1351.
I 1354 ble Gregor tatt til fange av tyrkerne, som holdt ham som fange i et år. Da var Gregor utslitt og med ødelagt helse, og han døde i 1359 i Thessaloniki (gr: Θεσσαλονίκη). Åtte år senere, i 1368, ble han helligkåret av et konsil i Konstantinopel, som erklærte ham som «fader og lærer i den ortodokse kirke». Hans minnedag er 14. november, mens de ortodokse feirer ham den 27. mars. I de senere år har det blitt en fornyet interesse for hesychasmen, som har blitt gjenstand for betydelige studier i både øst og vest.