Den hellige Gregor III var av syrisk avstamming. Vi vet at han var prest i den romerske kirke (i S. Crisogono), men ellers vet vi ingenting om hans tidligere liv.
Etter at Gregor II døde den 11. februar 731, var Gregor en av dem som bar pavens båre i begravelsen. Der ble han grepet av folkemassene og presteskapet, ført til Lateranet og valgt til pave ved akklamasjon. Han ble konsekrert 5 uker senere, den 18. mars 731, etter å ha mottatt godkjennelse fra den bysantinske eksarken. Han var den siste pave som ba om og fikk en slik godkjennelse.
LP beskriver Gregor III som ydmyk og vis, from og skriftlærd (han kunne Salmene utenat), en veltalende predikant med god kjennskap til latin og gresk. Han var en sterk forsvarer av troen, han elsket de fattige og var en beskytter for enker og foreldreløse. Han hadde en sterk tro på monastisk liv og var en venn av munker og nonner. En som kunne vekke en slik uvanlig og enstemmig entusiasme, måtte ha vært en slående personlighet.
Men det var under Gregors pontifikat at den dype konflikten med den bysantinske keiser Leo III Isaureren (717-41) tilspisset seg ytterligere. Den ikonoklastiske striden var nå på sitt høyeste. Forbudet mot hellige bilder og deres venerasjon var blitt forordnet av keiser Leo den 17. januar 730. Gregor var ivrig etter en tilnærmelse mot øst, og han appellerte straks i en formanende tone til keiseren om å oppgi sin politikk, som var dypt støtende for vestlig tro og praksis. Han sendte dette advarsels- og instruksjonsbrevet med presten Georg. Da han vendte tilbake, var paven overrasket over å finne at den forskremte legaten hadde vært for redd til engang å ha levert brevet til den fryktinngytende keiseren. Da holdt han en synode den 1. november 731, hvor også metropolittene av Ravenna og Grado og andre biskoper fra hele vesten var til stede. Den rasende paven ville utelukke Georg fra prestestanden, men synoden overtalte ham til å la den forskremte prelaten slippe med en bot
Gregor sendte den engstelige Georg tilbake til keiseren med de drastiske synodevedtakene, men han ble stoppet av keiserlige embetsmenn på Sicilia og kastet i fengsel. Da holdt Gregor en ny synode, denne gang med 93 biskoper samt Romas presteskap og folk. Synoden forkastet ikonoklasmen og ekskommuniserte alle som ødela bilder. Keiseren og den bysantinske patriarken var underforstått inkludert.
Da til slutt en legat slapp igjennom til Konstantinopel med brev fra Gregor til Leo, hans sønn, den senere keiser Konstantin V (741-75) og patriark Anastasios (730-54), bestemte den rasende keiseren seg for å bruke makt for å få den gjenstridige paven til å føye seg. Først sendte han en flåte med soldater mot Italia; den sank imidlertid i en storm i Adriaterhavet. I stedet la keiseren en så stor skatt på den romerske kirkens eiendommer i Calabria og Sicilia at de faktisk ble konfiskert av staten. Samtidig overførte han kirkeprovinsene i Sør-Italia, Sicilia, Hellas og Illyria fra pavens jurisdiksjon til patriarken av Konstantinopel. Til tross for at dette var en egenmektig gjerning fra en heretisk keiser, skulle patriarkene av Konstantinopel for fremtiden tviholde på sin utvidete jurisdiksjon.
Dette var ubehagelige og skadelige slag, men de endret ikke ved Gregors lojalitet til imperiet, som etter hans syn fortsatt var den eneste legitime autoriteten. Derfor var det med pavens aktive støtte at eksark Eutykios tok tilbake Ravenna, setet for det bysantinske herredømmet, som langobardene hadde erobret i 733. Både Leo og Eutykios viste sin takknemlighet; keiseren ved å inngå en stilltiende våpenhvile, eksarken ved å gi paven seks onykssøyler som han stilte foran confessio, apostelens grav, i St. Peterskirken.
Paven forsto imidlertid hvor sårbar han var overfor langobardene og deres konge Liutprand (712-44). Derfor gjenoppbygde han for egen regning Romas murer, restaurerte murene i Civitavecchia og inngikk forsvarsallianser med hertugene av Spoleto og Benevento; begge fiender av Liutprand. Disse tiltakene økte langobardkongens raseri. Etter å ha tatt Spoleto og plyndret eksarkatet i Ravenna, invaderte han hertugdømmet Roma, erobret fire nøkkelfestninger og truet selve byen.
Siden ingen hjelp kunne ventes fra Konstantinopel, tok Gregor III i desperasjon det historisk viktige skritt å søke hjelp fra frankerne. I 739 og 740 sendte han imponerende delegasjoner til Karl Martell, hushovmester (716-41) og slik de facto hersker i det merovingiske frankiske kongedømmet. Merovingerne var redusert til skyggekonger. Et dynasti som setter barn til verden i 14-15-årsalderen og er utlevd i begynnelsen av tjueårene, har ikke store utsikter til å få leve lenge på jorden. «De dådløse konger» er historiens navn på de siste merovingerne.
I oktober 732 sto Karl overfor araberne utenfor byen Poitiers. De hadde trengt opp fra Spania for å erobre Europa for islam. På hundreårsdagen for Muhammeds død slo araberne til, men tapte kampen mot de sterke og voldsomme frankerne. Arabernes hærfører falt og resten av hæren flyktet. Av folket fikk Karl det smigrende navnet Martell (hammeren). Etter Poitiers var han så mektig at da kongen døde, kunne Karl tillate seg å la tronen bli stående tom og selv lede regjeringen til han døde i 741.
Pavens delegasjoner hadde med seg overdådige gaver og relikvier, samt brev som beskrev den sørgelige forfatning byen var i. De bønnfalt ham om å forsvare «Guds kirke og hans utvalgte folk i Roma». Paven tilbød også Karl tittelen konsul og rang som patricius.
Selv om romerne ble høflig mottatt, forble disse appellene ubesvart. Karl hadde ikke noe ønske om å marsjere mot Liutprand, som nylig (738) hadde hjulpet ham mot de arabiske invasjonene i Provence. Men Gregor hadde sett viktigheten av en pakt med frankerne for å sikre pavedømmets uavhengighet, og knyttet en forbindelse som skulle få stor betydning både for frankerne og pavestolen.
Pavens situasjon var fortvilet - forlatt av bysantinerne og ennå ikke anerkjent av frankerne. Han så seg som forsvarsløst prisgitt langobardenes ekspansjonstrang. Men han kunne trøste seg med at befolkningen sluttet stadig tettere opp om ham. Roma og Italia så i pavedømmet sin kirkelige, men også sin politiske leder.
Overlatt til seg selv etter at frankerne ikke kom til hjelp, appellerte Gregor først til Liutprand om å gi tilbake støttepunktene han hadde tatt, men han talte for døve ører. Da gjorde paven den feilen å alliere seg med den udugelige og svikefulle hertug Trasamund av Spoleto, noe som igjen flammet opp kongens hat.
På det kirkelige feltet viser Gregors virksomhet at han var oppmerksom på viktigheten av kirken i Nord-Europa. Derfor ga han full støtte til Bonifatius' (680-754) virksomhet i Tyskland, sendte ham palliet og utnevnte ham til erkebiskop i 732 med myndighet til å etablere bispedømmer som Kirkens leder og pavens stedfortreder, missus Sancti Petri. Den nye kirkeprovinsen omfattet størstedelen av det germanske området under frankisk herredømme øst for Rhinen, unntatt Alemannia og Bayern. Etter Bonifatius' tredje opphold i Roma (737-38) ga Gregor ham oppdrag som Den apostoliske Stols legat å organisere kirken i Bayern, Alemannia, Hessen og Thüringen, og han ba biskoper, abbeder og verdslige stormenn om å gi ham sin fulle støtte. Gregor ba også Bonifatius' fetter, den fromme munken Willibald, om å hjelpe til i arbeidet med konversjonen av germanerne.
Gregor III styrket også forbindelsene mellom Roma og den engelske kirken. I 735 innvilget han ønsket til Egbert av York (død 766) og ga han palliet, og fullførte dermed Gregor den Stores planer for to kirkeprovinser i England. Da Tatwin av Canterbury besøkte Roma, ga Gregor ham ikke bare palliet, men utnevnte ham også til sin vikar for hele England.
Bortsett fra noen politiske blundere var Gregor IIIs pontifikat av stor betydning. Han forutså viktigheten av en pakt med frankerne som ville hjelpe å bevare Den hellige Stols uavhengighet, selv om han ikke var i stand til å gjennomføre det.
Gregor III forskjønnet Roma og dens kirker i en hittil ukjent grad. De mange fargerike og strålende bildene han satte opp, hadde også som formål å understreke avvisningen av det ikonoklastiske kjetteri. Fra Gregor IIIs tid refereres det til veldedige donasjoner som Peterspenger.
Paven hadde stor tro på det monastiske liv, og han ga praktisk støtte til eksisterende kommuniteter og grunnla nye. Han gjennomførte reparasjoner på kirkegårdene rundt Roma og reorganiserte ritualene som ble holdt på dem. Et av hans mest betydelige arbeider var et oratorium i St. Peter dedisert til Frelseren og Jomfru Maria for oppbevaring av helgenrelikvier.
Pave Gregor III døde etter et av historiens vanskeligste pontifikater den 28.(?) november 741. Han ble gravlagt i sitt nye oratorium i St. Peterskirken. Det første tegn på hans kult er at han ble opptatt i Ados martyrologium på 800-tallet. Hans minnedag er 28. november.