Den hellige Kyrillos ble født ca år 376 i en velstående familie i Alexandria i Egypt. Lite er kjent om hans tidlige liv, men han fikk en klassisk og teologisk utdannelse i Alexandria, og deretter bodde han i noen år blant de kristne eremittene i ørkenen ved Alexandria. Han var først kjent som ung prest og nevø av patriark Theofilos av Alexandria, som sørget for avsettelsen av den hellige Johannes Krysostomos på den såkalte «Eikesynoden» i klosteret Rufinianai ved Kalkedon i 403, hvor Kyrillos selv deltok og mente at Krysostomos var skyldig i de anklagene som ble rettet mot ham.
I år 412 døde Theofilos og Kyrillos etterfulgte sin onkel på Alexandrias erkebispesete, men først etter slåsskamper mellom Kyrillos' tilhengere og de som støttet hans rival Timotheos. Kyrillos startet med å utøve patriarkembetets autoritet så voldsomt og overilt at det førte til mye uro. Han stengte de skismatiske novatianernes kirker, beslagla deres hellige kar og tok fra deres biskop Theopemptos alt han eide, og i 415 utviste han alle jødene fra byen. Da satte den keiserlige prefekt Orestes seg opp mot ham, selv om keiser Theodosios II (408-50) hadde godkjent tiltaket. Da kom patriarken opp i en bitter krangel med Orestes og hisset opp munkene mot ham.
Den nyplatonske filosofen Hypatia, en kvinne av edelt sinn og en venn av Orestes, ble mistenkt for å ha satt opp prefekten mot Kyrillos. Hun var den mest innflytelsesrike lærer i filosofi på den tiden, og disipler flokket seg om henne fra alle kanter. Blant dem var den store biskop Synesius, som underla sine verker hennes kritikk. Men i 417 ble hun angrepet av en brutal pøbelgjeng, som dro henne ut av vognen hennes og slet kroppen hennes i stykker. Selv om det ikke er sannsynlig at Kyrillos direkte hadde noe med denne forbrytelsen å gjøre, så ble den ikke desto mindre utført av mennesker som så opp til ham som sin leder. Alt dette var en lite lovende begynnelse på hans løpebane. Mange mener at Kyrillos neppe ville kommet gjennom en moderne helligkåringsprosess i regi av den romerske Congregatio pro Causis Sanctorum.
Men Kyrillos gjorde også kristendommen store tjenester, og blir tradisjonelt regnet som Alexandrias mest fremstående teolog. Hans presisjon, nøyaktighet og dyktighet som teolog er ofte bemerket, og han skrev med overbevisende logikk, mens hans uforsonlighet og til og med misforståelser av sine motstanderes meninger er ofte blitt kritisert av moderne vitenskapsmenn. Han sa ofte at han var likegyldig til menneskelig veltalenhet, men det er beklagelig at han ikke dyrket frem en klarere stil og skrev et renere gresk.
Den viktigste hendelsen i Kyrillos' liv var hans kontrovers med patriark Nestorius av Konstantinopel. Nestorius var en munk og prest fra Antiokia som keiser Theodosios II satte på patriarkstolen i 428. Han representerte den antiokiske skolen med sin tendens til å holde Kristi guddommelige og menneskelige naturer strengt fra hverandre, mens Kyrillos representerte den alexandrinske skolen som hevdet deres dynamiske enhet. Krangelen ble enda bitrere av rivaliseringen mellom Alexandria og Konstantinopel om forrangen i Østkirken. Nestorius i Konstantinopel lærte at Kristus hadde to naturer, en menneskelig og en guddommelig. Konsekvensen av hans syn var at Maria bare var mor til Kristi menneskelige natur, ikke hans guddommelige, og dermed kunne hun ikke kalles Guds Mor, en betegnelse som var blitt kjær og populær. Dette skapte forferdelse selv i Konstantinopel, og Kyrillos angrep den nye doktrinen på det sterkeste. Hans lære var basert på arbeidene til de hellige Athanasius, Basilios den Store og Gregor av Nazianz.
Kyrillos, og trolig også Nestorius, appellerte til den hellige pave Celestin I. Paven ble orientert av Kyrillos, som hevdet at Nestorius' syn var en benektelse av Jesu guddom, og fikk munken Johannes Kassian (ca 360-435) til å lage en kritikk av Nestorius' lære. Den 10. august 430 innkalte Celestin en synode i Roma, hvor det nestorianske synet ble fordømt. Nestorius fikk valget mellom å trekke sine uttalelser tilbake innen ti dager eller bli ekskommunisert, og Celestin ba Kyrillos iverksette dommen «i vårt sted». Kyrillos gikk et skritt lenger, for da han fremla ultimatumet for Nestorius, krevde han også at patriarken skulle skrive under 12 fordømmelser som ekskluderte den antiokiske «to-natur»-kristologien. Men det er med urette at mange dogmehistorikere gjør Kyrillos til tilhenger av monofysittismen.
I mellomtiden innkalte østkeiser Theodosios II et allment konsil (det tredje) til å møtes i Efesos i juni 431 for å avgjøre saken. Selv om pave Celestin var invitert, kom han ikke personlig, men han sendte tre delegater. De hadde instruksjoner om at de i tillegg til å fremholde Den hellige Stols avgjørelser, skulle samarbeide med Kyrillos og stole på hans bedømmelser. Paven skrev også til Kyrillos og oppfordret ham til å være sjenerøs hvis Nestorius skulle endre holdning.
Det var Kyrillos som nå hadde initiativet. Han nådde Efesos først, hvor han åpnet konsilet den 22. juni uten å vente på de pavelige legatene eller de antiokiske biskopene. Konsilet samlet ca 200 biskoper til fem sesjoner mellom 22. juni og 17. juli. Her ble både pelagianerne og tilhengerne av Nestorius («den nye Judas») fordømt. Nestorius, som var i byen, men nektet å møte for konsilet, ble avsatt og ekskommunisert og mistet også støtten fra hoffet. Som en konsekvens av konsilets fordømmelse av den nestorianske lære, erklærte det Maria som Theotókos, Guds Mor (egentlig «Gud-føderske»), ikke bare Khristotókos, Kristi mor, som Nestorius foreslo. Betegnelsen Theotókos har siden vært en hjørnestein i ortodoksien.
Da pavens legater ankom den 10. juli, ga de sin tilslutning til vedtakene som allerede var gjort. Dokumentene fra konsilet ble ikke lagt frem for pave Celestin, men i brev datert den 15. mars 432 uttrykker han sin tilfredshet med konsilets avgjørelser. Han beklaget bare det faktum at Nestorius hadde blitt tillatt å trekke seg tilbake til Antiokia, hvor han kunne gjøre mer ugagn, og tok avstand fra ekskommunikasjonen konsilet hadde avsagt over Johannes av Antiokia, leder av den moderate antiokiske fløy, og paven lot døren stå åpen for ham til å returnere til kirkefellesskapet dersom han anerkjente konsilet og fornektet Nestorius. Keiseren, som egentlig sto på Nestorius' side, lot seg overtale av sin søster Pulcheria og godkjente konsilets beslutninger.
Erkebiskop Johannes av Antiokia og 41 av hans biskoper kom ikke frem til Efesos før Nestorius var avsatt. De sluttet seg ikke til konsilet, men samlet seg til sitt eget konsil og fordømte Kyrillos. Begge partene appellerte til keiser Theodosios II, som nå var temmelig forvirret, så han arresterte både Nestorius og Kyrillos. Men patriarken av Alexandria ble satt fri da de pavelig legatene ankom og bekreftet den pavelige fordømmelse av Nestorius og frikjennelse av Kyrillos. Nestorius selv trakk seg tilbake til sitt kloster i Antiokia uten å lage vanskeligheter. To år senere ble han landsforvist, enten til Akmim i Øvre Egypt eller Petra (i dag i Jordan), etter at Kyrillos og Johannes av Antiokia i 433 var blitt forsonet. For i årene etter konsilet var Kyrillos moderat og forsonlig i sin søken etter forlik med de mindre ytterliggående nestorianere, noe som kanskje er overraskende for en mann med hans temperament. Nå fordømte også antiokerne Nestorius' kjetteri og avla en klar og ortodoks trosbekjennelse. Nestorius døde ca 450 i eksil i ørkenen i Egypt. De fordømte nestorianerne dro østover og utbredte sin tro der. Men nestorianismen ble aldri noen reell trussel for Kirken.
Fra da av og resten av livet viet Kyrillos seg til teologiske og doktrinære skrifter. Han etterlot seg et betydelig antall verker, mest bibel- og andre fortolkninger eller avhandlinger med utgangspunkt i polemikken med nestorianerne, i tillegg til noen verdifulle bøker om realpresensen i eukaristien og Marias plass i inkarnasjonen. Disse skulle bli uvurderlige i Kirken som midler til å motstå kjetteri. Han skrev også kommentarer til de fem Mosebøkene, Markus- og Lukasevangeliet og et forsvar for troen mot keiser Julian den Frafalne. I tillegg til hans avhandlinger av formell teologisk art er det også bevart prekener og brev.
Den hellige Kyrillos døde i Alexandria i juni 444. Han ble gravlagt med store æresbevisninger den 27. juni. Han var virkelig en fremragende teolog, og det er som teolog snarere enn som biskop at han æres. I Østkirken har han lenge vært kjent som «Kirkefedrenes segl». Men Kyrillos bruker en terminologi som noen ganger synes å fremme monofysittismen, og det er grunnen til at de monofysittiske kopterne, syrerne og etiopierne ærer ham som sin fremste lærer. I den latinske Kirken ble han utnevnt til kirkelærer sammen med den hellige Kyrillos av Jerusalem den 28. juli 1882 av pave Leo XIII (1878-1903), som ga ham tittelen «Treenighetens lærer». I den syriske og maronittiske messen minnes han som «et tårn av sannhet og tolker av det inkarnerte Guds Ord».
Kyrillos' minnedag er nå 27. juni, som også er hans fest i den bysantinske og koptiske liturgien. Han minnedag var tidligere 9. februar, med noen steder i vesten ble han også minnet 7. juni, 13. juni eller 28. januar, mens Østkirken minnes ham den 9. juni. Hans navn står i Martyrologium Romanum. I kunsten avbildes han som biskop (uten mitra) med en bok mens han peker mot himmelen, mange ganger med en due på skulderen (symbol for Den Hellige Ånd), mens Guds Mor åpenbarer seg for ham. Han avbildes også sammen med den hellige Athanasius av Alexandria.