Den hellige Simplicius var i følge LP fra Tivoli og sønn av Castinus.
Etter at Hilarius døde den 29. februar 468, ble Simplicius den 3. mars valgt til hans etterfølger. Hans valg var fredelig; hans pontifikat skulle bli stormfullt.
Det vestlige keiserriket var nå døende. Etter mordet på Valentinian III i 455, kom det ni «skyggekeisere» på tronen. De fleste av disse var redskaper for barbargeneraler, og i september 476 ble den siste vestlige keiseren, Romulus Augustulus (475-76), avsatt av den germanske (østgotiske) generalen, arianeren Odovaker, som overtok makten i Italia. Det ble også etablert barbariske kongedømmer i resten av det vestlige imperiet. Som konge av Italia skyldte Odovaker teoretisk troskap til den østlige keiser Zeno (474-75; 76-91), og han informerte keiseren i Konstantinopel at han ville styre vesten for ham. På denne tiden hadde den keiserlige regjering uansett mistet det meste av innflytelsen i vesten. Vestgoterne styrte Spania, frankere og andre stammer dominerte Gallia, vandaler kontrollerte Afrika og Britannia hadde lenge vært overgitt til piktere og skotere, anglere, saksere og jyder.
Paven merket ikke mye til endringene. Selv om Odovaker var arier, behandlet han Kirken godt. Simplicius' forbindelser var hovedsakelig med østen, men i de vanskelige tidene arbeidet han hardt for å bevare Romas autoritet i vesten, intervenerte for å fordømme italienske biskoper som overskred sin autoritet, og var den første som utnevnte biskop Zeno av Sevilla som pavelig vikar i Spania.
Som under forgjengeren Hilarius trådte problemer med øst i forgrunnen. Tidlig i Simplicius' pontifikat appellerte patriark Akakios av Konstantinopel forgjeves til ham om å omstøte Leo Is avvisning av kanon 28 fra Kalkedon, som ga hans patriarkstol tilnærmet de samme rettigheter som Roma.
Men mer urovekkende i vestlige øyne var usurpatoren Basiliskos' (jan 475-aug 476) tronrøving etter den østromerske keiser Leo Is (457-474) død. Det betydde en triumf for den monofysittiske «én-natur»-opposisjonen til Kalkedons «to-natur»-kristologi. Usurpasjonen ble fulgt av offisielle skritt for å forene kalkedonere og monofysitter gjennom et kompromissformular. Basiliskos trengte monofysittenes støtte, og for å øke sin oppslutning, fordømte han offentlig Kalkedon-kristologien og Leos Tome. I 475/76 utstedte han ediktet Encyclion som støttet monofysittene, som var spesielt sterke i Egypt, Syria og Palestina. Han beordret at Leos Tome og dogmatiske brev til Flavian samt dokumentene fra konsilet i Kalkedon skulle brennes.
Det så ut som om hele østen sto på kanten av kjetteri da 500 biskoper faktisk skrev under på dette freidige forsøk på keiserlig dogmatisering. Patriark Akakios av Konstantinopel sto fast, og pave Simplicius kom ham til hjelp. I januar 476 oppmuntret paven sterkt munker og presteskap i Konstantinopel til å stå mot tronrøverens tyranni og oppmuntret Akakios og hans presteskap til å motstå den monofysittiske reaksjonen. Han fremholdt også for Basiliskos betydningen av Leos Tome.
Men Basiliskos tillot også monofysitter å få kontroll over de viktigste bispesetene. Timoteus, den gamle monofysitten som hadde blitt avsatt fra bispesetet i Alexandria av keiser Marcion, vendte nå tilbake i triumf. Peter Valkeren tok over i Antiokia. Simplicius' protester var uten virkning. Etter Timoteus' død ble han etterfulgt av sin venn, den like monofysittiske Petros III Mongos (den hese).
Men da det så som mørkest ut, kom keiser Zeno (474-75; 76-91) til makten igjen etter at Basiliskos var styrtet. Ut gikk de monofysittiske inntrengerbiskopene, og tilbake kom de ortodokse. Men fredstiden ble kort, for heller ikke Zeno inntok noen klar holdning.
Da den ortodokse patriarken av Alexandria døde, ble Johannes Talaia valgt til hans etterfølger. Men monofysittene valgte igjen Petros III Mongos, og nå begynte keiser Zeno og patriark Akakios å begunstige monofysitten Petros Mongos, og de anerkjente ham som sann patriark av Alexandria. Keiser Zeno søkte å vinne støtte fra monofysittene av politiske årsaker, for uten den religiøse enheten kunne ikke den bysantinske staten eksistere. Han støttet derfor Petros Mongos. Klossete støttet paven den uakseptable kandidaten Johannes Talaia, og uten virkning protesterte han til Zeno og Akakios mot Peter Mongos' retur. Motvillig aksepterte han i juni 479 en ukanonisk utnevnelse til stolen i Antiokia.
Zeno og Akakios førte snart en forsoningspolitikk som fant uttrykk i Henotikon (482), en overfladisk og ufarlig uttalelse som ga konsesjoner til monofysittismen. Dette ediktet fra keiseren skulle få konflikten ut av verden (fra bysantinsk synspunkt), men forordningen som gjaldt for hele riket, kunne ikke aksepteres av de ortodokse, fordi det på vesentlige punkter avvek fra trosbekjennelsen fra Kalkedon. Monofysittene avviste det også, fordi det ikke gikk langt nok for dem.
Nyheter om hendelsene i øst nådde Simplicius, ofte forsinket, og inntil 479 viser hans korrespondanse at han kjempet uten hell for å utøve innflytelse. og oppfordret i 477 Zeno om å opprettholde doktrinene fra Kalkedon. Men etter 479 ble paven imidlertid bevisst holdt uvitende om hva som skjedde, spesielt planene om Henotikon. Han ble en stadig mer hjelpeløs tilskuer til hendelsene, og han sendte gjentatte klager til Akakios over at han ikke ble holdt informert. Åpenbart var ikke Den hellige Stol mye verdt for verken keiser eller patriark. Simplicius døde før stormen nådde sitt høydepunkt.
Det monofysittiske skismaet førte til den endelige utskillelsen av kirkene i Armenia, Syria og Egypt (kopterne).
Simplicius gjorde en stor innsats med å restaurere og bygge kirker. Han bygde fire kirker i Roma, blant annet gjorde han om en hall på Esquilin-høyden til kirken S. Andrea in Catabarbara. Dette var det første eksempel på at en offentlig bygning ble tilpasset et kirkelig formål. Han bygde også den severdige og arkitektonisk interessante S. Stefano Rotondo på Celio-høyden. Allerede før han ble pave hadde han bygd kirken Sta Bibiana over martyrens grav på Via Giovanni Giolitti.
Simplicius sies å ha bestemt at prestene ved visse av de romerske titularkirkene skulle assistere ved messene i de store basilikaene S. Pietro, S. Paolo og S. Lorenzo. Han laget også regler for fordelingen av offergaver til pilegrimer og nye kirker.
Simplicius døde den 10. mars 483 etter en lang sykdom og ble gravlagt nær Leo den Store i forhallen i St. Peterskirken.
Hans minnedag er 10. mars (tidligere 2. mars).