Stefan ble i 1365 munk i klosteret St. Gregor av Nazianz i Rostov, hvor han hadde fått sin utdannelse. Han fikk muligheten til å lære gresk av biskopen Partenio, som trolig av gresk opprinnelse. Han tilbrakte 13 år i klosteret mens han forberedte seg på et liv som misjonær. Fra sine tidligste kristne dager hadde russerne sendt ut misjonærer til hedninger som mongolene og finnene, og da denne nidkjærheten ble vekket til live igjen på 1300-tallet, ble Stefan en av de mest fremtredende skikkelsene. Han var uvanlig blant russiske munker på den tiden ved at han hadde god kjennskap til gresk og ble ekspert på bysantinsk teologi. Han begynte også å lære permjakenes språk som en forberedelse til misjonsarbeid blant dem, noe han hadde planlagt i tidlig alder.
I 1378 ble han presteviet og dro for å forkynne evangeliet blant permjakene i Komi-Permjak. Deres språk var nesten utelukkende muntlig, og han laget et alfabet for deres språk slik at Skriften og de liturgiske bøkene kunne oversettes og gjøres tilgjengelig for folket. Han insisterte på at alle folk skulle tilbe Gud i kirken på sitt eget språk, fordi språkene også er fra Gud. Han brukte ikke russiske bokstaver, men tok utgangspunkt i de tradisjonelle elementene i deres treskjæringer og broderier. Han oversatte Bibelen og andre bøker, etablerte skoler for å lære bort sitt alfabet til dem han omvendte og utdannet unge menn til prester. Han hadde betydelig suksess og tiltrakk mennesker spesielt gjennom liturgiens skjønnhet og mystikk. Som en dyktig ikonmaler dekorerte han selv noen av kirkene. Hans suksess som misjonær skyldtes delvis hans fryktløshet og energi i å forsvare folket mot undertrykkelse fra Novgorod og Moskva.
Han ble i 1383 utnevnt til den første biskop av Perm (1940-57: Molotov). Som biskop måtte han kjempe mot de første russiske dissenterne, kjent som Strigolniks, som hadde mye til felles med lollardene og husittene, og han hindret spredningen av husittenes kjetterske lære i regionen. Som biskop var han ikke bare folkets åndelige leder, men han organiserte også utdelingen av mat i tider med mangel, beskyttet dem mot urettferdig beskatning fra tjenestemenn i Moskva og Novgorod, og ved en anledning ledet han dem til og med i et slag mot en fiendtlig stamme.
Han foretok utallige reiser til Moskva, og det var der han døde den 26. april 1396. Han ble helligkåret av den russisk-ortodokse kirke i 1549 og regnes som deres mest fremtredende misjonær. Han æres både av slaviske katolikker og ortodokse, og Den katolske kirke anerkjenner den russisk-ortodokse helligkåring av ham. Hans minnedag er dødsdagen 26. april.
Dessverre var hans arbeid med Zyrjani-språket mislykket, og hans alfabet har bare overlevd i noen få inskripsjoner, mens hans forsøk på å unngå russifisering gjennom utviklingen av en lokal liturgi og kultur, mislyktes. Hans livshistorie er kjent fra en biografi av hans disippel Epifanius den Vise, som døde i 1420. Den er av genuin historisk verdi til tross for at den inneholder noe tvilsomt materiale.