Den hellige Marcella ble født ca år 325 i adelsfamilien Marcelli i Roma. Hun ble enke etter å ha vært gift i bare sju måneder, og da bestemte hun seg for aldri å gifte seg igjen. Deretter levde hun et tilbaketrukket liv i bønn i sitt palass på Aventin-høyden, som hun hadde arvet fra sin tidlig døde far og hvor hun bodde sammen med sin mor og datter. I 345 lærte hun å kjenne den hellige patriark Athanasius av Alexandria, som var forvist til Roma. Han gjorde henne interessert i klostervesenet, som var høyt ansett i østen.
Marcella slo seg sammen med den hellige Paula, en annen kristen enke, og de viet seg nå til nestekjærlig arbeid. Sammen med Paulas datter Eustochium og andre romerske kvinner dannet de en gruppe som var tiltrukket av et asketisk liv i studier, de fleste av dem hadde levd et semi-monastisk liv etter at de ble enker. Marcellas palass ble sentrum for den nye asketiske bevegelsen.
Da den hellige Hieronymus kom tilbake til Roma i 382, ble kvinnene hans disipler. Han ga dem mye hjelp i deres studier av Skriften og i deres søken etter et mer perfekt kristent liv borte fra de verdslige forholdene i Roma. Hans forhold til dem, spesielt til Paula, ga opphav til skandaløs sladder, som var fullstendig urettferdig. Men Hieronymus fikk fiender overalt hvor han kom, hans strenge innstilling, voldsomme hissighet og aggressive sarkasme gjorde at mange ikke kunne like ham. Marcella hadde utdannelse og en sterk vilje, hun kunne gresk og var klar til å diskutere bibelsk eksegese med Hieronymus, men også refse ham for hans temperament.
Da den hellige pave Damasus døde i 384, fikk Hieronymus' fiender sannsynligvis forpurret hans berettigede håp om å bli ny pave. I stedet ble den hellige Siricius valgt, og han hadde ikke sans for Hieronymus' vitenskapelige arbeider. Derfor forlot han Roma i unåde, som han hadde forlatt Syria og Konstantinopel før, og vendte skuffet tilbake til østen. I august 385 dro han fra Porto. Ni måneder senere fulgte Paula og Eustochium ham til Det hellige Land.
Da goterne under Alarik plyndret Roma den 24. august 410, mishandlet de Marcella for å få henne til å avsløre hvor hennes antatte rikdom befant seg. I virkeligheten hadde hun for lengst delt dem ut til de fattige. Hun brydde seg mer om sin elev Principia og hennes skjebne, og med sin veltalenhet overtalte hun inntrengerne til å la dem begge søke tilflukt i kirken St. Paulus utenfor murene.
Marcella døde i kirken noen dager senere i Principias armer av behandlingen hun fikk av goterne. Dette var omkring slutten av august, men hennes minnedag i Martyrologium Romanum er 31. januar. Nesten alt vi vet om henne, stammer fra Hieronymus' brev. Han skrev 16 brev til henne om forskjellige teologiske emner. Da han fikk vite om hennes død, skrev han en lovtale til henne i et trøstende brev til Principia. Marcella fremstilles som fornem romerinne med krusifiks og bibel eller som nonne som underviser jenter.