Den hellige Siricius var i følge LP romer og sønn av Tiburtius. Han gikk i den romerske kirkes tjeneste som ung, senest under Liberius' pontifikat, først som lektor og senere som diakon. Han var også diakon under Damasus.
Selv om motpave Ursinus igjen stilte seg opp som kandidat, ble Siricius i desember 384 (den 15?) enstemmig valgt til Damasus' etterfølger. Valget ble stadfestet med åpenbar tilfredshet av keiser Valentinian II (375-92) i en forordning av 25. februar 385, sannsynligvis mest for å avskjære eventuelle intriger i den ursinianske leiren.
Keiseren ga ytterligere bevis på sin godkjennelse ved å stille midler til rådighet for restaurering av Paulusbasilikaen, S. Paolo fuori le Mura, og utvidelse av den til omtrent dagens størrelse. Paven konsekrerte den i 390. En moderne søyle utenfor nordre søylehall minner om hans vigsling av basilikaen.
Kirkefaderen Hieronymus hadde et berettiget håp om selv å bli pave Damasus' etterfølger, men han ble forvist fra Roma i en aksjon Siricius i det minste må ha medvirket til. Den skuffede Hieronymus beskriver paven som et enfoldig menneske, troskyldig og lettlurt, mens Paulinus av Nola klagde over hans hovmodige utilnærmelighet. I virkeligheten var han en erfaren og kraftfull pave, og selv om han var like bevisst som Damasus på Romas primatstatus og sin egen rolle som Peters etterfølger, måtte han uunngåelig bli overskygget av den samtidige Ambrosius, biskop av Milano (374-97).
Siricius var nok ikke den første pave som utstedte dekretaler, men hans er de eldste som er bevart. Et dekretale er et direktiv eller en autorativ avgjørelse i disiplinære spørsmål. De var ikke lenger i en broderlig formanende tone, men holdt i den samme autorative kansellistilen som keiserlige edikter, og i likhet med dem hadde de samme rettskraft som lover.
De eldste bevarte dekretalene er fra 11. februar 385 og adressert til Himerius, biskop av Tarragona i Spania, som hadde kommet med femten spørsmål om kirkelig disiplin til Damasus I. De åpner med kravet om at paven, eller heller apostelen Peter nærværende i paven, bærer den tunge byrde det innebærer å gi kategoriske regler i spørsmål om kirkelig disiplin og liturgiske forordninger.
Siricius bekreftet at arianere som ble gjenopptatt i den katolske kirken, ikke skulle døpes på nytt, samt at dåp bare i unntakstilfeller fikk foretas annen tid enn påske og pinse, noe som likevel tidligere hadde vært gammel skikk. Videre ga han regler for alder og kvalifikasjoner før ordinasjon, insisterte på klerikal avholdenhet og sølibat, samt ga regler for botsdisiplinen. Siricius krevde at disse allmenne dekretalene (decretalia generalia), som skulle være like bindende som vedtak (canones) fra synoder, skulle meddeles videre til naboprovinsene i Afrika, Spania og Gallia.
Den 6. januar 386 ble det holdt en synode i Roma «ved apostelen Peters relikvier», hvor det deltok 80 biskoper. Det ble tatt en rekke disiplinære avgjørelser, og paven sendte ni canones som ble vedtatt på synoden, til Afrika og andre kirker. De bestemte inter alia at ingen biskop skulle konsekreres uten «den apostoliske stols viten» eller av bare en enkelt konsekrator. På samme måte svarte Siricius med en serie canones til forespørsler fra biskopene i Gallia.
Siricius var den første pave som forbeholdt seg eneretten til å bruke tittelen pave (papa, fra gresk = far). Ordet kan også ses som et anagram laget av forbokstavene i ordene Petri Apostoli Potestatem Accipens («Den som har mottatt makten av apostelen Peter»).
Det er bevart bare små glimt av Siricius' generelle virksomhet. For å bevare romersk innflytelse i det østlige Illyria (den sørøstlige Balkanhalvøya), som nå var en del av det østlige imperiet, tildelte han biskopen av Thessaloniki i 385 det hittil ukjente privilegium å godkjenne alle bispeutnevnelser i regionen. Slik la han grunnen for det senere pavelige vikariatet.
Selv om Siricius mislikte priscillianismen, irettesatte han i 386 i skarpe ordelag usurpatoren Maximus (383-88) for å ha henrettet heretikeren Priscillian, og han nektet kirkefellesskap med biskopene som var ansvarlige for denne tragiske nye skikken med å dømme heretikere til døden. I 397 sluttet han seg til Ambrosius i å anbefale en mild behandling av botferdige priscillianere.
Siricius var ingen motstander av askese, som det noen ganger misvisende er hevdet. Men rundt 388 kom munken Jovinian, som hadde hatt stort ry for sitt strenge liv, til Roma. Nå begynte han å hevde at når alt kom til alt, var et strengt liv bortkastet, og at løfter, kyskhet, faste og gode gjerninger var av liten nytte. I tillegg hevdet han at Jomfru Maria hadde mistet sin jomfruelighet da hun fødte Frelseren.
Som en konsekvens av sitt syn ga han selv opp sitt asketiske liv og begynte å overtale mange munker og nonner til å gi opp askesen og bli gift. Sjokkerte legfolk ba paven om å gripe inn. Siricius holdt da en synode i 392/93 som fordømte Jovinians teorier og ekskommuniserte ham og hans fremste tilhengere. Paven sendte tre prester til Milano for å fortelle den hellige Ambrosius om synoden. Ambrosius selv holdt en synode som priste paven for hans aktpågivenhet og gjentok fordømmelsen av Jovinian.
Senere fordømte paven synet til Bonosus, biskop av Naissus (Nis), om at Maria hadde født Josefs barn etter Herrens fødsel, mens han overlot til biskopen av Illyria å dømme mannen selv.
Paven mottok også en delegasjon fra øst som ba ham om å få en slutt på det langvarige skismaet om bispestolen i Antiokia. I årevis hadde to biskoper og deres etterfølgere kranglet om bispesetet. Siricius godkjente deres bønn om å anerkjenne den sist overlevende, Flavian, som sann biskop og gjenopptok ham i kommunion. På pavens råd anerkjente et konsil i Caesarea i Palestina at Flavian, og ikke Evagrius, var den rettmessige biskop.
På midten av 390-tallet pådro Siricius seg Hieronymus' vrede. Hieronymus, som nå hadde slått seg ned i Betlehem, og hans venner i Roma var rasende på grunn av pavens positive holdning til biskop Johannes av Jerusalem (død 417) og til Rufinus av Aquileia (død 410), som begge på denne tiden var i Hieronymus' dypeste unåde.
Under Siricius' pontifikat ble Augustin biskop av Hippo og skrev sine Bekjennelser.
Østkeiseren Theodosius I, som var meget troende, kom under sterk innflytelse av Ambrosius. I 384 utstedte han forbud mot hedenske fester og i 391 ble hedenske ofringer forbudt. Overtredelse av forbudet ble erklært for crimen maiestatis, landsforræderi. Det førte til et hedensk opprør anført av Roma. Men Theodosius knuste opprørshæren i et slag ved Aquileia i 384, og deretter ble alle Romas templer stengt og alle senatorene tvangsdøpt. Kristendommen var for alvor blitt statsreligion.
For kristendommen er 392 et merkeår. Da kunngjorde keiser Theodosius at han bare ville tåle én religion i sitt vidstrakte rike. Både kristent kjetteri og hedensk gudsdyrkelse ble forbudt.
Siricius døde den 26. november 399 og ble gravlagt i basilikaen S. Silvestro nær Priscilla-katakomben.
Selv om han ble æret som helgen i de tidligste århundrene, var han ikke med i første utgave (1584) av Det romerske Martyrologium, på grunn av kritikken fra Hieronymus og Paulinus av Nola. Hans navn ble tilføyd i 1748 av pave Benedikt XIV, som skrev en avhandling for å bevise hans hellighet.