Den hellige Hieronymus, egentlig Eusebius Hieronymus Sophronius, ble født ca 342 som sønn av rike, romerske kristne foreldre i Stridon, en for lengst forsvunnet by i Dalmatia (Sdrin i dagens Kroatia), nær Aquileia og på grensen mot Pannonia (dagens Ungarn). Han fikk en kristen utdannelse, først av faren, deretter ble han sendt til Roma og studerte grammatikk, retorikk og filosofi hos den lærde hedenske grammatiker Donatus i åtte år, men ble ikke døpt før han var over atten år, en gang før 366 (noen kilder sier han ble døpt av pave Liberius ca 360). Han ble her en ekspert i latin og gresk, hans morsmål var illyrisk. Hans studier i retorikk kan tydelig merkes i hans skrifter.
Fra ungdommen av var Hieronymus en flittig leser, og anla snart et rikholdig bibliotek. Han hadde en forbløffende hukommelse og var et språkgeni. Roma ble alltid sentrum for ham, selv når han bodde andre steder, vendte han i ånden alltid tilbake. Han skrev for «romerske ører» og dermed hele den latinske vesten. I 367 foretok han sin første lengre reise, til Gallia, Dalmatia og Italia sammen med vennen Bonosus. I Trier lærte han munkevesenet å kjenne, noe han praktiserte da han i 370 dro til Aquileia øst for Venezia, der han traff sin venn Rufinus og en krets likesinnede. Der levde de i streng askese under biskop Valerians ledelse og diskuterte teologiske problemer, og ble kalt «de saliges kor».
Men etter en krangel forårsaket av en virkelig eller antatt skandale, ble dette fellesskapet brutt opp. Vennen Bonosus dro for å leve på en øde øy i Adriaterhavet, mens Hieronymus, etter å ha møtt den kjente antiokiske presten Evagrius i Aquileia, dro på pilegrimsreise til Lilleasia i 372 for å besøke de hellige steder. Sammen med ham reiste vennene Innocent, Heliodorus og Hylas. I Antiokia hørte de Apollinarius av Laodicea undervise. Men de nådde ikke sitt mål, for i Antiokia ble de svært syke i 374, og Innocent og Hylas døde. I sin svake tilstand drømte Hieronymus at han ble brakt for Guds domstol og ble dømt for å være ciceroniansk heller enn kristen. I mange år tok han denne opplevelsen svært alvorlig, og la bort sine elskede klassikere, og i stedet, da han var blitt frisk, dro han til Syria og tilbrakte fem år blant eremitter i ørkenen øst for Antiokia ved Aleppo i dagens Nordvest-Syria. Her lærte han hebraisk av en rabbi for å kunne studere Skriften på originalspråket. Her skrev han en biografi om den hellige Paulos av Theben.
Men livet i ørkenen passet ikke for ham, han led mye av dårlig helse, og enda mer av kjødets fristelser. Han ble også lei av munkenes stridigheter, som de forsøkte å involvere også ham i, så han ga etter for sin lengsel etter mennesker og åndelig impuls og returnerte til verden. I Antiokia ble han ordinert til prest av Paulinus, en av de som gjorde krav på bispesetet i byen, men det var mot hans uttrykkelige ønske, og han leste faktisk aldri noen messe og utøvde aldri prestegjerning, som han anså for uforenelig med sitt eget kall. Han tok stilling for Paulinus i det meletianske skisma, og han fordømte skismaet i avhandlingen Altercatio luciferiani et orthodoxi.
I Konstantinopel fortsatte han studiene og satt ved den hellige Gregor av Nazianz' føtter. Her oversatte han Eusebius' krønike fra gresk til latin, og flere av Origenes' prekener. I tillegg skrev han sitt første egne verk om Jesajas visjoner, rettet i sin senere form til pave Damasus I. Da Gregor forlot Konstantinopel i 382, vendte Hieronymus tilbake til Roma for å være tolk for Paulinus på et konsil som Damasus holdt om skismaet i Antiokia.
Da konsilet var over, virket Hieronymus fra 382 til 384 som sekretær for pave Damasus I, som da var blitt en gammel mann. Han produserte flere skriftlige opuscula, hovedsakelig oversettelser. Paven ga ham i oppgave å ta på seg den enorme jobben å lage en latinsk standardutgave av Bibelen ved å revidere den latinske oversettelse av Det Nye Testamente etter de greske og hebraiske grunntekstene, men åpenbart ikke ved å lage en helt ny oversettelse. Han begynte med evangeliene og Salmens bok. Han skrev også flere innflytelsesrike kommentarer til enkeltbøker slik som profetene og brevene, den om Matteusevangeliet ble et standardverk.
Hieronymus' opphold i Roma varte bare i tre år, men i løpet av den tiden ble han også leder av en gruppe romerske kvinner som var tiltrukket av et asketisk liv i studier. Det var den hellige Marcella, den hellige Paula, hennes datter, den hellige Eustochium, og andre, de fleste av dem hadde levd et semi-monastisk liv etter at de ble enker. Han ga dem mye hjelp i deres studier av Skriften og i deres søken etter et mer perfekt kristent liv borte fra de verdslige forholdene i Roma. Hans forhold til dem, spesielt Paula, ga opphav til skandaløs sladder, som var fullstendig urettferdig. Men Hieronymus fikk fiender overalt hvor han kom, hans strenge innstilling, voldsomme hissighet og aggressive sarkasme gjorde at mange ikke kunne like ham. I samme retning virket han tilbøyelighet til å likestille seg selv med autentisk tradisjon.
Da pave Damasus døde i 384, fikk Hieronymus' fiender sannsynligvis forpurret hans berettigede håp om å bli ny pave. I stedet ble Siricius valgt, og han hadde ikke sans for Hieronymus' vitenskapelige arbeider. Derfor forlot han Roma i unåde, som han hadde forlatt Syria og Konstantinopel før, og vendte skuffet tilbake til østen. I august 385 dro han fra Porto, og ni måneder senere ble han fulgt av Paula, Eustochium og andre av sine disipler, og de møttes i Antiokia. I 386 slo de seg ned i Betlehem, og for Paulas formue kjøpte de noen hus, hvor Paula under hans ledelse grunnla tre store kvinneklostre og Hieronymus et mindre mannskloster hvor de kunne leve et ordensliv i fred. Det ble åpnet et gjestehus for reisende og en gratis skole hvor Hieronymus lærte barn fra området gresk og latin. Selv bodde han i en grotte nær Fødselsgrotten. Paula døde i 404, og datteren Eustochium overtok ledelsen av kvinneklostrene.
Hieronymus tilbrakte resten av livet i Betlehem. Nå fulgte 34 års liv i streng askese, men fra tid til annen ble roen brutt av Hieronymus' kontroverser. I Roma hadde han skrevet Adversum Helvidium mot Helvidius om Jomfru Marias vedvarende jomfruelighet, Helvidius hevdet at Maria hadde flere barn med Josef etter Kristi fødsel. Disse og visse beslektede vranglærer ble tatt opp igjen av en viss Jovinian. Paulas svigersønn, den hellige Pammachius, og andre jurister ble opprørt av hans nye doktrine, og sendte hans skrifter til Hieronymus, som i 393 skrev Adversus Jovianianum og Contra Vigilantium mot Jovinian. De var skrevet i Hieronymus karakteristiske heftige stil, og visse uttrykk i dem virket for noen i Roma alt for grove og nedsettende overfor den respekt man skyldte ektestanden. Pammachius informerte Hieronymus om hvilke anstøt han og mange tok av den. Deretter skrev Hieronymus sin Apologia til Pammachius, noen ganger kalt hans tredje bok mot Jovinian, i en tone som knapt kan ha tilfredsstilt hans kritikere.
Et par år senere måtte han rette oppmerksomheten mot Vigilantius, en gallo-romansk prest som avviste sølibatet og fordømte helligholdelse av relikvier. Mellom 395 og 400 var han innblandet i en krig om Origenes' skrifter, og han skrev Apologetici adversus Rufinum. Men Hieronymus' sjalusi og egosentrisitet førte til en bitter krangel og brudd i det 25-årige vennskapet med hans ungdomsvenn Rufinus. Han ble også blandet inn i en disputt med Augustin, som hadde satt spørsmålstegn ved Hieronymus' eksegese om annet kapittel av Paulus' brev til galaterne, og bare Augustins takt hindret fullt brudd. Hieronymus ble også involvert i kontroverser om pelagianismen, og i 415 skrev han Dialogi contra Pelagianos. Det skapte stor furore, og i 416 brente væpnede grupper av pelagianske munker ned klostrene i Betlehem. Han unnslapp uskadd, men klostrene var nå slått av fattigdom.
Disse kontroversene førte til at Hieronymus skrev mange brev og polemiske avhandlinger, men han forfattet også de mest betydelige teologiske og eksegetiske verker. Hans betydeligste verk er De viris illustribus, den første patrologi (læren om kirkefedrene). Han skrev en bok om «Berømte menn» og korresponderte med tallrike personligheter i øst og vest. Hans brev er de fineste fra den kristne antikken, 117 av dem er bevart, hvorav 19 til hans samtidige Augustin. Hans arbeider til støtte for kristent munkevesen slik som biografiene om de hellige Paulos av Theben, Hilarion og Malkus, som han møtte, og arbeidene mot Jovinian, var spesielt innflytelsesrike. I tidens forvirring og teologiske konflikter mente han at bispesetet i Roma var den sikreste autoritet.
Hieronymus var den lærdeste av de latinske kirkefedre og en av de største bibellærde. År for år skred hans bibelverk frem med bistand av hans mange hengivne medarbeidere og en skare av skrivere. Praktisk talt hele den latinske Bibel, som siden 1200-tallet er kjent som Vulgata, ble enten oversatt fra hebraisk og gresk eller bearbeidet av Hieronymus. Arbeidet ble avsluttet ca år 404. Vulgata har hatt stor språklig og litterær betydning for mer enn kristenheten, og Hieronymus som en av de største lærde i Den katolske kirke gjennom alle tider, har gjort seg udødelig med Vulgata. På kirkemøtet i Trient, mer enn tusen år etter Hieronymus' død, ble det fastslått at hans oversettelse er like hellig som grunnteksten. Vulgata ble flere ganger revidert inntil den mellom 1907 og 1979 ble kritisk omarbeidet og som «Neo-Vulgata» erklært forbindtlig for Verdenskirken, særlig ved oversettelser til folkespråket, i den apostoliske konstitusjonen Scripturarum thesaurus av 27. april 1979.
Samtidig fikk han tid til et vanlig munkeliv og til å ta imot de mange besøkende. Han mente at klosterliv skulle baseres på en systematisk lectio divina, et fromt, men seriøst studium av Skriften og kirkefedrene. Men snart begynte klosteret i Betlehem å bli forstyrret av ytre begivenheter. Det kom flyktninger fra Roma da byen ble herjet av Alariks gotere i 410, de ble plaget av lokale angrep fra hunere og isaurere, samt sekterister som angrep Hieronymus' klostre. Han skrev: «Nå må vi omgjøre skriftens ord til handling, i stedet for å snakke om hellige ting, må vi sette dem ut i livet».
Hieronymus var på mange måter en motsetningsfylt skikkelse. Han satte seg svært høye religiøse idealer, han hadde sine venner og disiplers hengivenhet og han var omtenksom overfor de svake og lavtstående. På den andre side hadde han et kverulantisk temperament, som ikke ble noe bedre av tallrike sykdommer og et strengt asketisk liv. Beryktet var hans sarkastiske vidd, ubeherskethet i kontroverser, hans forakt for motstandere, hans ondskapsfulle tunge og penn, hans brutale og fornærmende skjellsord. En bemerkning som er tillagt pave Sixtus V, synes å ha et poeng: En gang paven så på et bilde som viste Hieronymus som slo en stein mot brystet, skal han ha sagt: «Du gjør riktig å bruke den stenen slik: uten den ville du aldri ha blitt regnet blant helgenene».
Da en øyelidelse på slutten av hans liv gjorde det umulig å lese, fortsatte han å skrive og diktere helt til sin død i klosteret i Betlehem den 30. september 420. Han ble bisatt i Fødselskirken i Betlehem, ved siden av Paula og Eustochium, nær det tradisjonelle stedet for Kristi fødsel. Men på slutten av 1200-tallet ble hans ben overført til Roma, hvor de hviler i kirken Santa Maria Maggiore.
I kunsten fremstilles han gjerne sammen med en løve, for etter legenden kom det en gang en brølende løve inn i klosteret. De andre flyktet, mens Hieronymus undersøkte hva som var i veien. Til slutt trakk han en torn ut av poten på løven, som deretter malende lå ved hans føtter og fulgte ham som et kjæledyr. Han avbildes også mens han slår en stein mot brystet eller som en lærd vitenskapsmann i arbeid eller med penn og blekkhus. At han av og til fremstilles med rød kardinalhatt, har ingenting med virkeligheten å gjøre, men en «posthum forfremmelse» i en middelalderlig legende fra 1200-tallet på grunn av hans tjenester for pave Damasus. Mange ordensfellesskap og bibelselskaper bærer Hieronymus' navn.
Hieronymus' fest har stått i Missalet siden 700-tallet, og hans minnedag er 30. september. Hans navn står i Martyrologium Romanum.