Den hellige Symmachus var i følge LP fra Sardinia og sønn av Fortunatus. Han var en konvertitt fra hedendommen og ble døpt i Roma. Han var diakon i den romerske kirken.
Etter at Anastasius II døde den 19. november 498, ble Symmachus den 22. november valgt til hans etterfølger i Lateranbasilikaen av det flertallet av geistligheten som var misfornøyd med Anastasius IIs politikk med å gjøre innrømmelser i et forsøk på å lege det akakianske skisma (482-519) med østen. Et pro-bysantinsk parti, som besto av et mindretall blant presteskapet og det meste av senatet under dets leder Festus, støttet imidlertid fortsatt avspenning, og samme dag valgte de erkepresten (dekanen) Laurentius i Sta Maria Maggiore. Dette dobbeltvalget førte til så voldsomme sammenstøt at begge fraksjonene ba Theoderik, den østgotiske kongen av Italia (493-526), om å avgjøre saken, selv om han var arianer. Theoderik handlet ut fra det prinsippet at den som var valgt først, eller hadde den største tilhengerskaren, skulle innta Den hellige Stol, og han ga den til Symmachus.
Da han vendte tilbake fra Ravenna, holdt den nye paven den 1. mars 499 med karakteristisk energi en synode i St. Peter. Her ble det vedtatt et statutt som forbød all diskusjon om en paves etterfølger i hans livstid, men tillot ham å utpeke den han ønsket, hvis det lot seg gjennomføre. Geistligheten skulle velge dersom en pave døde uten å ha utpekt en etterfølger, mens deltakelsen av legfolk ble forbudt. I fremtiden skulle ingen av de stridende kandidatene ved et dobbeltvalg kunne konsekreres før det var oppnådd enighet, og det var flertallet som skulle bestemme. Valgmenn som lot seg bestikke, skulle miste sin presteverdighet. Også Laurentius hadde bøyd av og tok del på denne synoden, og han undertegnet beslutningene som erkeprest. Han ble utnevnt til biskop av Niceria i Campania.
En stund satt Symmachus trygt i stolen, og sammen med senatet mottok han Theoderik da kongen kom på statsbesøk til Roma i år 500. Kongen fikk en strålende mottakelse, og han lovte å respektere romernes privilegier.
Men de aristokratiske tilhengerne av Laurentius med senator Festus i spissen var fast bestemt på å styrte paven. Våren 501 anklaget de ham overfor Theoderik for å ha feiret påsken etter den gamle romerske kalenderen den 25. mars, og ikke den 22. april etter den alexandrinske. Kongen innkalte ham til Ravenna.
Men da Symmachus nådde Rimini, oppdaget han at han også var anklaget for utukt og misbruk av kirkelig eiendom. I panikk rømte han tilbake til byen uten at audiensen med kongen hadde funnet sted. Han fant Roma i fullt opprør og behersket av sine motstandere, så han tok tilflukt i St. Peter, som den gang lå utenfor bymurene.
Denne overilte handlingen satte ikke bare Theoderik opp mot ham, men virket som en innrømmelse av skyld. Mange geistlige trakk seg fra kommunion med ham. Etter anmodning fra Laurentius tok kongen det alvorlige skritt å utnevne biskop Peter av Altinum til visitator for å feire påsken 502 i Roma og administrere setet i påvente av at anklagene mot Symmachus ble undersøkt. Kongen kalte også sammen en synode av italienske biskoper for å bedømme anklagene.
Symmachus gikk med på synoden, men nektet å akseptere visitatoren. I den første sesjonen på denne såkalte «Palmesynoden», som var samlet fra mai 502, krevde paven sin fullstendige gjeninnsettelse før han svarte på noen anklage. Selv om synoden gikk med på det, sa kongen nei. Paven ga etter og ga seg av sted til synoden, men han og hans eskorte ble angrepet av tilhengerne av det pro-bysantinske partiet og ble drevet tilbake til St. Peter. Symmachus nektet deretter å ha noe mer med synoden å gjøre. Synoden holdt sin siste sesjon den 23. oktober 502, og felte da den dom at siden Symmachus var pave, kunne ingen menneskelig rett dømme ham; dommen måtte overlates til Gud. Paven var derfor frikjent for alle anklager, og hans motstandere i presteskap og folk ble pålagt å være lydige mot ham. De som nektet, skulle regnes som skismatikere.
Beruset av sin seier innkalte Symmachus straks biskopene og noen prester og diakoner til en egen synode i St. Peter den 6. november 502. Her ble loven av mars 483, som forbød pavens salg av kirkelig eiendom, erklært ugyldig fordi den var utstedt av Basilius, pretorianerprefekt hos kong Odovaker (476-93). Deretter vedtok synoden loven igjen i praktisk talt samme form, men nå med pavens og biskopenes autoritet. Symmachus' mål var både å hindre innblanding fra legmenn og å understreke sin avvisning av de forholdene han var anklaget for.
Imidlertid aksepterte kongen ikke Palmesynodens frifinnelse av paven, og laurentianerne, som omfattet en del av prestene og flertallet i Senatet, var fast bestemt på å få den omstøtt. Laurentius ble tillatt å vende tilbake til Roma og ble innsatt i Lateranet, og i fire år fikk han herske som pave der og overta byens kirker og de pavelige eiendommer, mens gateuroen tvang Symmachus til å holde seg i St. Peter. Men han vant gradvis tilbake Laurentius' tilhengere da Theoderik endret mening og trakk tilbake sin støtte til skismatikerne, og slik fikk en slutt på situasjonen.
I denne stormfulle perioden skjedde lanseringen av de såkalte Symmachiske forfalskninger, en samling av angivelige dokumenter fra den tidligere synode- og pavehistorie, hvor pavens tilhengere begrunnet og fremfor alt søkte bekreftelse for sitt syn. Dette var dokumenter fra en angivelig synode i Sinuessa (303), et apokryft dekret fra pave Sylvester (Constitutum Silvestri) og flere andre forfalskninger. Det at de ble tatt opp i Liber Pontificalis, som ble påbegynt like etter, gjorde at påstandene fikk tyngde og anseelse.
Først i 506, etter intens diplomatisk virksomhet fra den hellige diakonen Ennodius (473/74-521; senere biskop av Pavia) og den alexandrinske diakonen Dioscorus (senere motpave), trakk Theoderik tilbake sin støtte til Laurentius og godkjente Palmesynodens frifinnelse av Symmachus. Medvirkende til dette omslaget var at Theoderik nå selv var kommet i konflikt med Konstantinopel og deres tilhengere i Roma. Han ga Festus ordre om å levere tilbake kirkene og all pavelig eiendom til Symmachus og slik «tillate bare en pave i Roma».
Slik endte splittelsen i den romerske kirken, og Laurentius måtte trekke seg tilbake. Men bitterheten vedvarte i hele resten av Symmachus' pontifikat, næret, i følge pavens motstandere, av hans embetsmisbruk, Mange, inkludert den fromme diakonen Pascasius, ble aldri forsonet med ham.
Symmachus utøvde sin myndighet med stor energi, utviste manikeere fra Roma, sendte generøse gaver til ortodokse ofre for ariansk forfølgelse og kjøpte fri fanger etter krigene i Nord-Italia. Han ga tilbake Arles primatrettighetene over Gallia i 514, utvidet dem til Spania, og sendte palliet til biskopen, den berømte Caesarius av Arles. Dette var første gang det ble utdelt pallium til en erkebiskop utenfor Italia.
I Symmachus' pontifikat gikk Sigismund av Burgund over fra den arianske til den katolske tro, og dro som pilegrim til Roma. Kanskje mottok frankerkongen Klodvig (Chlodwech) I først på denne tiden (i 498/99, ikke 496) den katolske dåpen i Reims.
Theoderik hadde lyktes i å bygge opp et rike som omfattet Italia, Alpe-områdene, Provence og Pannonia (Ungarn). I allianse med vestgoterne var han på god vei til å gjenopprette det vestromerske riket, da frankerkongen Klodvig i 507 slo vestgoterne ved Vouille ved Poitiers og deres konge Alarik II falt. Klodvig erobret Sør-Gallia, og etter det var Gallia frankernes rike.
I følge LP introduserte Symmachus Gloria in Excelsis i messer som ble celebrert av biskoper. Han sendte også almisser til de forfulgte katolikkene i Afrika.
Symmachus sto for en rekke byggearbeider i Roma, blant annet bygde han tre herberger for fattige. Han bygde også flere kirker i byen, for eksempel St. Pancratius' kirke over helgenens grav, og restaurerte Sant' Agnese fuori le Mura. Han utsmykket også mange romerske kirker, og viste spesiell omtanke for St. Petersbasilikaen. Han utstyrte den med en egen residens for paven og rom for hans stab (begynnelsen på Vatikanpalasset) og fasiliteter for pilegrimer.
Symmachus' seier over den pro-bysantinske opposisjonen hardnet hans holdning til Konstantinopel og det akakianske skisma. Keiser Anastasios I (491-519) stemplet den «ulovlig ordinerte» paven som en manikeer, og Symmachus svarte med skarpe skjellsord og refset keiseren for hans støtte til det monofysittiske kjetteri. Først i 514, stilt overfor opptøyer i Konstantinopel og et alvorlig opprør i Trakia, bestemte Anastasios seg for å søke tilnærming til Roma. Han skrev til paven og inviterte ham til å presidere over et stort konsil i Heraclea i Trakia, som kunne avgjøre de doktrinære spørsmålene som lå bak skismaet. Imidlertid var Symmachus død da invitasjonen nådde Roma.
Symmachus døde den 19. juli 514 og ble gravlagt i forhallen til St. Petersbasilikaen. Hans minnedag er 19. juli.