Den hellige Zosimus (eller Zosimas) var i følge LP greker fra Masuraca, sønn av Abraham, muligens av jødisk avstamming. Han var en presbyter som hadde blitt anbefalt til Innocent I av Johannes Krysostomos.
Etter Innocent Is død den 12. mars 417 ble Zosimus valgt til ny pave den 18. mars.
Selv om han utrettelig opprettholdt de pavelige krav, lå det en skygge over hans korte og turbulente pontifikat på grunn av dumheter og feilgrep som skadet Romas innflytelse. De sprang like mye ut fra utilstrekkelig kunnskap om vesten og manglende fortrolighet med den latinske egenart som impulsivitet og liten menneskekunnskap.
Så tidlig som den 22. mars 417, 4 dager etter sitt valg, ga han ut et dekretale som gjorde den ærgjerrige biskop Patroclus av Arles (412-26), en eventyrer som var i Roma på den tiden og kan ha manipulert valget, metropolitt over Vienne (en rivaliserende stol), Narbonne og Marseille med autoritet til å konsekrere alle biskoper og avgjøre alle saker som ikke krevde avgjørelse i Roma. Geistlighet fra Gallia som ønsket å besøke Roma måtte motta akkreditiver fra ham. Han var dermed gjort til primas i Gallia og pavelig vikar.
Disse tiltakene, som var uten presedens, vakte harme i Gallia. Men under innflytelse av Patroclus avviste Zosimus protestene, han avsatte til og med den 5. mars 418 biskop Proculus av Marseille da han viste seg gjenstridig. (etterfølgeren Bonifatius I måtte gjøre om metropolittvedtaket.) Et brev til Hesychius av Salona (død ca 429), metropolitt av Dalmatia, antyder at paven hadde planer om å etablere lignende vikariater der, og sannsynligvis i den vestlige kirke generelt.
Zosimus' innblanding i den pelagianske kontroversen var enda mer klossete. En romersk advokat ved navn Caelestius og en fremtredende tenker, Julian av Eclanum, viste seg som nidkjære forkjempere for Pelagius' kjetteri. Innocent I hadde i 417 fordømt Pelagius og hans disippel Caelestius, men etter pavens død bega Caelestius seg til Roma for å appellere de afrikanske konsilenes avgjørelser direkte til paven. Caelestius var en glimrende taler, og ved et møte i S. Clemente, erklærte han høylytt at han trodde på hva som helst som paven trodde på. Og mens Caelestius imponerte alle i Roma ved sin fromme holdning, sendte Pelagius en velformulert trosbekjennelse til paven. Begge erklærte seg rede til å rette seg etter Den hellige Stols dom.
Paven lot seg føre bak lyset og lot dem begge rehabilitere på to romerske synoder. I bryske brev informerte han de afrikanske biskopene om at de hadde handlet overilt og basert seg på skrupelløse vitner, og det var ikke sikkert de to hadde forfektet den doktrine de var anklaget for. Paven forlangte at Pelagius og Caelestius igjen skulle tas opp i menighetenes fellesskap.
De dypt krenkede afrikanske biskopene ga i november 417 Zosimus klar beskjed om at Innocents dom måtte bli stående. Augustin reagerte også med usedvanlig heftighet. På en synode i Kartago den 1. mai 418 formulerte 214 biskoper ni artikler om arvesynden og nåden og sendte dem til Roma. Paven sendte bud på Caelestius, men da han ikke dukket opp, var Zosimus tvunget til å slå retrett. Han godkjente beslutningene i Kartago, og Pelagius og Caelestius var igjen fordømt. Etter å ha dosert for de afrikanske biskopene om pavelig overhøyhet, forsikret han dem den 21. mars 418 at situasjonen forble som i Innocents dager.
Imens hadde afrikanerne appellert til vestkeiser Honorius (393-423) i Ravenna, og fikk fra ham en forordning av 30. april 418 som fordømte Pelagius, Caelestius og deres tilhengere som heretikere og fredsforstyrrere. Paven hadde ikke annet valg enn å føye seg, og adressert til biskopene i øst og vest skrev han et lengre dokument kjent som hans Epistola Tractoria (eller bare Tractoria), hvor han i motsetning til sitt tidligere standpunkt fordømte pelagianernes lære. Om denne epistelen, som kan rangeres på linje med de store moderne encyklikaer, sa Prosper av Aquitania at den satte Peters sverd i hendene på hver biskop. Den hellige Augustin var henrykt over den, og bare Julian av Eclanum krevde høylydt, men forgjeves, et konsil.
Zosimus støtte igjen sammen med den afrikanske kirken, som alltid nidkjært voktet sin uavhengighet. Denne gangen gjaldt det en misfornøyd afrikansk prest, Apiarius, som var ekskommunisert av biskop Urbanus av Sicca på grunn av sitt uverdige levesett, men appellerte til paven. Selv om afrikansk kirkerett forbød appeller til utenforstående, frikjente paven ham straks uten å prøve saken og sendte ham tilbake til Afrika med tre legater. De fikk med tre krav: For det første at afrikanske biskoper skulle ha rett til å appellere til Roma, og prester og diakoner til naboseter. For det andre at de afrikanske biskopene ikke skulle gjøre det til en vane å henvende seg til hoffet i Ravenna (deres henvendelse i Pelagius-saken naget ham fortsatt). Og for det tredje at Urbanus skulle bli ekskommunisert hvis han ikke trakk tilbake dommen mot Apiarius. Zosimus rettferdiggjorde sin innblanding ved å vise til to beslutninger som han trodde var fra konsilet i Nikea (325), men som i virkeligheten var beslutninger fra Sardika (342/43), som ikke var anerkjent i Afrika.
Afrikanerne tok opp saken på sitt neste konsil, og i mellomtiden informerte de paven at de i påvente av sine undersøkelser ville overholde de to angivelige bestemmelsene uten fordommer.
Den hellige Zosimus var svært streng moralsk, og han bestemte at sønner født utenfor ekteskap ikke kunne bli prester. Han bestemte også at klerikere ikke skulle drikke i tavernaer.
Zosimus håndfaste taktløshet skapte også betraktelig opposisjon i selve Roma. I hans siste måneder intrigerte en opposisjonsgruppe blant geistligheten mot ham ved det keiserlige hoff i Ravenna.
Zosimus var i ferd med å ta skritt for å ekskommunisere opprørerne da han ble syk, og han døde etter et langt sykeleie den 26. desember 418. Han ble gravlagt i kirken S. Lorenzo på kirkegården ved samme navn i Agro Verano på veien til Tivoli.
Hans navn sto ikke i Hieronymus' martyrologium, og det opptrer først i Ado av Viennes 800-talls martyrologium. Hans minnedag er 26. desember.
Fraksjonene som reiste seg etter hans død antyder at hans styre var splittende i tillegg til at det var villedende.