Den hellige Sixtus (opprinnelig Xystus) III var i følge LP født i Roma og sønn av Xystus. Han hadde tidligere rykte for å være sympatisør av Pelagius, og pelagianerne hadde regnet ham som en alliert. Men da Zosimus i 418 ga ut sin Tractoria, fordømte Sixtus offentlig Pelagius' nådelære og gjorde sin avvisning av pelagianismen klart for dens erkemotstander, Augustin av Hippo. Ingenting er kjent om Sixtus' virksomhet under Bonifatius Is pontifikat, men referanser i Celestin Is korrespondanse med østen etter konsilet i Efesos (431) tyder på at han medvirket til å utarbeide den.
Etter Celestin Is død den 27. juli 432 ble Sixtus den 31. juli enstemmig valgt til hans etterfølger.
Han fortsatte sin forgjengers politikk, men ville være en forsoningens pave. Han arbeidet hardt sammen med keiser Theodosius II (408-50) for å lege bruddet som hadde oppstått i Efesos mellom Kyrillos av Alexandria og Johannes av Antiokia (død 441). Sistnevnte var en ledende talsmann for den moderate antiokiske kristologien. Mens paven unnlot å nevne Kyrillos' fordømmelse, insisterte han på at Johannes og andre som delte hans syn, bare trengte å akseptere vedtakene fra Efesos og fornekte Nestorius for igjen å få adgang til kommunion.
Forsoningen skjedde våren 433. Den var basert på en Unionsbekjennelse som ble satt opp av antiokerne og akseptert av Kyrillos. Dette ga Sixtus stor tilfredsstillelse, og i 433 holdt han et konsil i Roma hvor han annonserte at Kyrillos hadde informert ham om at mange nestorianske ledere hadde vendt tilbake til Kirken. Den forsonlige paven hadde i sannhet gjort det lett for dem å gjøre det. Selv ga han æren for suksessen til apostelen Peter, garantisten for sann tro og nærværende i ham selv.
De utmerkede forbindelsene mellom Roma og østen ble forbigående dårligere da Proclus, den nye patriarken av Konstantinopel (434-446/47), i 434 tok skritt for å rive løs Øst-Illyria (den sørøstlige Balkanhalvøya) fra deres tradisjonelle kirkelige tilknytning til Roma. Paven måtte advare de illyriske biskopene, som viste tegn på ulydighet, mot å ta hensyn til østlige synoder, og han minnet dem om at biskopen av Thessaloniki fortsatt var hans vikar i Øst-Illyria. Samtidig ba han i desember 437 Proclus om ikke å motta biskoper fra Illyria som ikke kunne fremvise akkreditiver fra hans vikar, Anastasius av Thessaloniki. For å gjøre Proclus mildere stemt informerte Sixtus ham om at en biskop av Smyrna, som var blitt dømt i Konstantinopel, hadde appellert til Roma, men paven hadde ganske enkelt gitt sin tilslutning til patriarkens dom.
Etter påvirkning fra sin diakon Leo motsto Sixtus i 439 bønnfallelsene fra den pelagianske lederen Julian av Eclanum (død 454), som hadde blitt avsatt og forvist i 418, om å få tillatelse til å vende tilbake til sitt sete i Apulia.
Sixtus grunnla det eldste kjente klosteret i Roma, S. Sebastiano ved Via Appia.
I hans pontifikat fikk Roma besøk av den vestromerske keiser Valentinian III (425-55), som brakte med seg rike gaver, blant annet et gullbilde av de tolv apostler utsmykket med juveler. Dette plasserte paven over St. Peters grav. Ved hjelp av midler fra den keiserlige familie gjennomførte Sixtus et mer betydningsfull byggeprogram enn noen av sine forgjengere. Et av hans motiver var å bøte på ødeleggelsene etter vestgoternes herjinger i 410.
Helt bevisst brukte han to av sine mest bemerkelsesverdige byggearbeider til å annonsere sin tids store dogmatiske bedrifter. Hans nye oktogonale baptisterium (dåpskapell) ved Lateranet inneholdt inskripsjoner som forherliget den guddommelige nåde og teologien om dåpen, og slik ble bekjempelsen av pelagianismen understreket. Han rekonstruerte også Den liberianske Basilika og mellom 432 og 440 utvidet han den til Sta Maria Maggiore og viet den en 5. august til Guds Mor, etter at konsilet i Efesos i 431 hadde erklært Maria som Theotókos, Guds mor. Mosaikkene i denne kirken viser scener fra Jesu barndom og Marias liv, og feiret Kirkens triumfer over nestorianismen.
I 440 ble Sixtus anklaget for å ha forført en nonne, men da det ikke var noen øyenvitner, var hans anklagere ute av stand til å underbygge påstanden. Til sitt forsvar fortalte paven den bibelske historien om kvinnen som bar grepet i hor, noe som kunne ses som en uuttalt bekjennelse. Men ingen av hans prelater søkte å kaste den første sten.
Sixtus bygde også sannsynligvis basilikaen St. Laurentii maior ved siden av Konstantins Laurentiusbasilika, hvor han satte opp et sølvalter og porfyrsøyler. Han foretok også noen restaureringsarbeider i den gamle Lateranbasilikaen. Den 1. august 432 viet han kirken S. Pietro in Vincoli, som ble bygd av presbyteren Philippus.
Sixtus III døde den 19. august 440 og ble gravlagt i St. Laurentiuskirken. Hans kult utviklet seg langsomt, og hans navn dukker først opp i Ado av Viennes martyrologium fra 800-tallet. Hans minnedag er 28. mars (eller 19. august).